鼻腔喷雾制剂的分析方法和验收标准

鼻腔给药是一种方便的给药途径尤其适用于小分子或多肽。鼻腔喷雾剂可以用于局部治疗或全身治疗, 通过鼻腔的迅速吸收,从而提高药物的生物利用度。鼻腔喷雾剂通常由喷雾溶液, 或悬浮液及鼻腔喷雾装置两部分组成。喷雾溶液或悬浮液含有药物活性成分和辅料, 比如防腐剂,粘度改性剂,乳化剂,缓冲剂,透皮促进剂,香精或甜味剂。药物适用于鼻腔给药途径通常是具有一定的溶解性和鼻腔粘膜通透性的有机小分子或小分子多肽。喷雾装置可以是简易的附带喷嘴的挤压瓶系统或更先进的机械喷雾泵系统。机械喷雾泵系统可以提供精确的剂量,从而保证用药准确性。当然机械喷雾泵系统的设计更复杂,成本和造价也更高。 由于鼻腔喷雾剂涉及到复杂的机械结构,制剂配方,药物稳定性,药物与喷雾装置相互作用等方方面面的问题,鼻腔喷雾剂的产品规格和质量评价对相应的分析方法提出了很高要求。全面完整的分析方法和相应的验收标准应该用来确保产品含量,浓度,质量,纯度,以及药物产品在其保质期内的性能。 外观 (Appearance) 外观检查包括喷雾装置,容器,喷雾溶液(或悬浮液) 以及相关的外包装。各部件及喷雾溶液或悬浮液应符合各自的产品描述。如果喷雾溶液或悬浮液带有颜色,定量的颜色检验和相应的验收标准应当设立。常用的方法是紫外和可见光分光光度法。 鉴定 (ID) 鉴定试验用来验证药品生产原料药和药物产品。使用单一的识别色谱是不足以确定原料药。第二项独立互补的光谱方法,如紫外线光谱,红外光谱,必须要应用在验收标准中。因为色谱分离是基于不同的原理,色谱与光谱或质谱的测试组合(例如,高效液相色谱/质谱)可以用于鉴定。如果药物是一种盐,鉴别试验应包括相关的离子。 酸碱度(pH) 鼻腔喷雾剂的酸碱度对药物的物理及化学稳定性起重要影响,所以pH值的验收标准需要适当建立和测试。 渗透压 (Osmolarity/Osmolality) 鼻腔喷雾剂的渗透压对鼻腔粘膜的刺激性和鼻腔的生理环境有重要影响,制剂的渗透压要尽量接近生理渗透压,并且需要在产品保质期内保持稳定。 粘度(Viscosity) 为了增加在鼻腔的滞留时间,或控制药物在鼻腔的给药释放,制剂人员会采用高粘度的辅料来提高制剂的粘度。通常使用的辅料是有机高分子或可生物降解的高分子。粘度的测试方法和验收标准需要适当制定并用于质量控制和产品稳定性测试中。 药品含量 (Potency) 药品含量是药物质量控制和稳定性的一项关键指标。药物降解会降低药品含量,鼻腔喷雾装置的泄漏也会降低药品含量。而在另一方面,制剂中溶剂的蒸发会增加药品含量。通常采用的药品含量测试方法是高效液相色谱。分析人员需要注意方法具有充分的选择性,可以区分杂质,降解产物, 和辅料的干扰。通常批件质检的标准是不低于95%的药品含量,在药品保质期内不低于90%的药品含量。 对于药品中包含一个或多个手性药物的产品,如果研究表明消旋是微不足道的,非手性试验(比如非手性的高效液相色谱方法)可以代表药品含量的测试。如果药物的手性会受到降解的影响,手性高效液相色谱方法必须要作为质检和稳定性的一项标准。 杂质和降解产物 (Impurity and Degradation Products) 杂质和降解产物的含量确定需要经审定的分析方法。验收标准应设置单一杂质和总杂质/降解产物。对于相关杂质处在0。1%或更高含量,需要单独指定列出,并制定相应的质量标准。但杂质含量高于0。2%或0。5%,根据具体药品用量,相关杂质的化学结构及毒理效应需要鉴定出来。 防腐剂和稳定辅料检测 (Preservatives or other Excipients) 鼻腔喷雾制剂通常含防腐剂,抗氧化剂,螯合剂,或其他稳定辅料(如苯扎氯铵,苯乙醇,乙二胺四乙酸)。 这些辅料对制剂的化学和微生物学的稳定性起重要作用。 对产品验收标准和产品的保质期的质检应该设立相应的标准。 微生物限度(Microbial Limit) 微生物限度应控制总菌数,总酵母和霉菌数,以及相关的单一菌种(比如大肠杆菌等)。制剂需要保证产品在保质期之内不支持微生物生长。 以上列出了常用的鼻腔喷雾制剂分析方法和相应的验收标准。关于鼻腔喷雾装置的分析方法和相应的验收标准, 另一篇独立文章将进以讨论。

Advertisements

FDA BE Guidance – Injectables

To facilitate generic drug product availability and assist generic pharmaceutical industry with identifying the most appropriate methodology for developing drugs and generating evidence needed to support ANDA approval, FDA publishes product-specific recommendations describing expectations on how to develop generic drug products therapeutically equivalent to specific reference-listed drugs. After more than a decade in action, this …

Continue reading FDA BE Guidance – Injectables